QUÉ ES RENAC-Ar?

 

 

Es el Registro Nacional de Anomalías Congénitas en Argentina, que agrupa el trabajo de toda la información respecto a las anomalías congénitas registradas en hospitales públicos del país, con más de 1000 nacimientos anuales. Este programa de registros depende de la Red Nacional de Genética Médica, implementado por el Ministerio de Salud de la Nación, según Resolución Ministerial 1227/2008. En este programa se incluyen todos los RN vivos y fetos muertos de 500 gr o más, que presenten alguna anomalía congénita desde el nacimiento hasta el alta del niño del hospital. Se excluyen los niños que hayan nacido fuera del hospital, aunque posteriormente sean internados en el servicio de Neonatología o en otro servicio del hospital.

 

¿QUÉ SON LAS ANOMALÍAS CONGÉNITAS (A.C.)?

Las anomalías congénitas son alteraciones morfológicas (malformaciones congénitas) y/o funcionales (hipoacusia, retardo mental) presentes desde el nacimiento, en la infancia o en etapas posteriores de la vida y causadas por eventos que preceden al nacimiento.

Pueden ser heredadas o adquiridas durante la vida prenatal. Se pueden identificar al nacimiento y generalmente, son las malformaciones, con una prevalencia aproximada del 3%. Sin embargo, debido al diagnóstico de trastornos fisiológicos y mentales de aparición más tardía, esta prevalencia asciende al 8% a los 5 años de edad.

Los niños que nacen con estos desórdenes, suelen estar afectados física y/o mentalmente y padecen trastornos que afectan su salud de modo crónico y frecuentemente invalidante.

En Argentina, las anomalías congénitas constituyen la segunda causa de mortalidad infantil (MI), explicando algo más del 25% de la MI total.

A lo anterior, debemos agregar las enfermedades que se manifiestan en la edad adulta, incluyendo tanto enfermedades genéticas de baja frecuencia, como son las más comunes de origen multifactorial (enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, etc.), responsables de la mayor parte de la morbimortalidad actual.

 

¿POR QUÉ OCUPARSE DE LAS ANOMALÍAS CONGÉNITAS?

 

1. Incidencia creciente en la carga de enfermedad.

2. Reducibles mediante acciones de prevención

3. Nuevas tecnologías de diagnóstico.

4. Inequidad en el acceso.

 

Si bien, las anomalías congénitas pueden deberse a diferentes causas, Es importante resaltar que a pesar de los avances en el conocimiento de la etiología, el 50% de ellas no tiene aún una causa identificada:

·       Monogénicas: se producen por la alteración o mutación en un único gen principal, que ocurren espontáneamente o se heredan de los padres, los que a su vez, pueden ser afectados o portadores sanos del gen anormal. Algunos ejemplos son la acondroplasia, neurofibromatosis, albinismo, fibrosis quística, hemofilia, distrofia muscular de Duchenne, etc. Se las llama también llamadas mendelianas, en honor a Gregor Mendel, el fundador de la genética moderna. Estudiando el modo en que las características fenotípicas van transmitiéndose de generación en generación, Mendel dedujo que para cada una de ellas los individuos poseen dos copias o alelos para cada gen, cada una heredada de uno de los padres. Ocasionalmente estas variantes alélicas presentan alteraciones de la secuencia del gen o mutaciones y afectan su normal expresión, determinando la ocurrencia de estas enfermedades, las cuales, presentan distintos patrones de herencia, como son:

-        Autosómico dominante: el gen se encuentra localizado en un cromosoma autosómico (cromosomas 1 a 22) y la mutación en el gen se expresa aún cuando sólo uno de los alelos está mutado (heterocigotas). Son ejemplos de entidades autosómicas dominantes la neurofibromatosis, la acondroplasia y la enfermedad de Huntington, entre otras.

-        Autosómico recesivo: el gen también se encuentra localizado en un cromosoma autosómico (cromosomas 1 a 22), pero la enfermedad ocurre cuando las dos copias de un gen están mutadas (homocigotas). En estas patologías los progenitores de los individuos afectados son portadores sanos de la enfermedad. Ejemplos de entidades con este patrón de herencia son la anemia falciforme, la fenilcetonuria y la fibrosis quística, entre otras.

-        Ligado al X recesivo: el gen se encuentra localizado en el cromosoma X; las mujeres, cuya constitución genética es 46,XX son portadoras sanas, mientras que los varones, 46,XY serán afectados cuando heredan un cromosoma X con la mutación; ejemplos de enfermedades con este patrón de herencia son la distrofia muscular de Duchenne y la hemofilia, entre otras.

-        Ligado al X dominante:  el gen alterado también se encuentra localizado en el cromosoma X, la afección se manifiesta en la mujer aún cuando sólo uno de los alelos está mutado; un ejemplo de este patrón de herencia es el raquitismo hipofosfatémico, que es menos severo en mujeres y más grave en los varones.

 

·       Cromosómicas: se deben a alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas.

(1)          Las anomalías cromosómicas numéricas más frecuentes son:

ü La trisomía 21 o Sindrome de Down es la más frecuente dentro de las anomalías cromosómicas numéricas, así como también constituye como la causa más frecuente de retraso mental; su prevalencia es de aproximadamente 1/700 recién nacidos. Clínicamente presentan hipotonía e hiperlaxitud articular generalizada. Las facies están caracterizadas por la oblicuidad hacia arriba y afuera de las hendiduras palpebrales, epicantus, puente nasal deprimido, orejas de implantación baja y displásicas, boca entreabierta con protrusión lingual y diastasis de rectos abdominales. El cuello es corto con piel sobrante en la nuca y las manos presentan braquidactilia con clinodactilia del 5° dedo y pliegue palmar único. El diagnostico es clínico y el estudio citogenético tiene como finalidad la confirmación del diagnóstico y el asesoramiento familiar, pues el riesgo de recurrencia es diferente si se trata de una trisomía 21 libre o de una trisomía por traslocación heredada de alguno de los progenitores. Es necesario buscar y descartar anomalías asociadas, como las cardiopatías estructurales (40%), malformaciones digestivas (fístula traqueoesofágica, atresia duodenal), anomalías oculares (estrabismo, cataratas, etc.), hipotiroidismo, hipoacusia generalmente conductiva, etc. Es importante que reciba estimulación temprana, para poder desarrollar adecuadamente sus capacidades, dado que la inteligencia es multifactorial, siendo el resultado de factores genéticos sumados a factores ambientales. Es habitual que los padres pregunten “¿qué grado de Down tiene mi hijo?”; ante esto, es importante transmitir a los padres que en un niño, tenga o no Sindrome de Down, el grado de retraso mental, depende en mucho de la estimulación que reciba.

ü La trisomía 18 (T18) o Sindrome de Edwards es la segunda trisomía autosómica por frecuencia, presentándose en 1/6000 a 1/8000 recién nacidos. Los signos clínicos relevantes son bajo peso o aspecto de desnutridos, hipertonía generalizada, dolicocefalia, macizo facial pequeño, hendiduras palpebrales cortas, puente nasal alto, orejas de implantación baja, cuello corto y caderas estrechas. A su vez, pueden presentar las manos empuñadas con los dedos imbricados, con inclusión del pulgar con superposición del 2° dedo sobre el 3° y el 5° dedo sobre el 4°; en los pies se puede observar talón procidente o pie en mecedora y dorsiflexión del hallux. Suelen tener asociadas anomalías cardiacas, renales, cerebrales, espina bífida, etc. También suelen tener complicaciones perinatales por la dificultad para alimentarse y aumentar de peso y por la frecuencia de malformaciones asociadas que limitan su sobrevida. Esta es una de las patologías letales, ya que el 90 % muere en las primeras semanas de vida. La mayoría de los casos, son por trisomía libre, existiendo un bajo riesgo de recurrencia en la futura descendencia.

ü La trisomía 13 (T13) o Sindrome de Patau tiene una frecuencia de 1/10.000 a 1/ 12.000 recién nacidos. Comparte signos clínicos con la Trisomía 18, pero los niños no tienen aspecto de desnutridos, su frente es huidiza, son frecuentes las anomalías de la línea media como fisura labiopalatina, la polidactilia que no se observa en la T18, al igual que la aplasia cutis. La postura de las manos y los pies son similares a las observadas en la T18. En el espectro clínico de la T13 se observan con mayor frecuencia anomalías cerebrales (holoprosencefalia y otros defectos en el cierre del tubo neural), defectos renales, onfalocele, etc. También es letal a poco de nacer. Si bien la gran mayoría de los casos son debidos a trisomía libre, es necesario descartar Trisomía13 secundaria a una traslocación cromosómica heredada.

ü El síndrome de Turner (ST) o monosomía X, tiene una frecuencia de 1/2500 recién nacidas mujeres. El 99 % de las concepciones 45,X terminan en aborto espontáneo. En el 80 % de los casos, el cromosoma faltante es de origen paterno. Los dos cromosomas X no son necesarios para la diferenciación gonadal a ovario, pero sí para su mantenimiento. En estudios realizados en material de aborto de embriones con este complemento sexual, se observó que hasta el 3° mes de gestación, los ovarios tienen características normales y que luego sufren una atresia folicular llegando, en las recién nacidas, a estar constituidos casi exclusivamente por estroma ovárico. Alrededor de 1/3 de los diagnósticos se hacen al nacimiento porque la niña presenta linfedema en dorso de manos y pies, el cual desaparece posteriormente, pterigium colli que es el cuello corto y alado, tórax en escudo, facies triangular, oblicuidad hacia debajo de las hendiduras palpebrales, nevus y baja talla. Otro tercio llega a la consulta en la segunda infancia por baja talla y/o alguna de las características descriptas anteriormente. El tercio restante consulta después de la pubertad por amenorrea primaria y ausencia de desarrollo de caracteres sexuales secundarios, aunque existe un pequeño porcentaje de pacientes que pueden tener desarrollo mamario y menstruaciones espontáneas. El laboratorio muestra hipogonadismo hipergonadotrófico. En alrededor del 50 % de los casos, se trata de cariotipos en mosaico, con una línea normal 46,XX o con una anomalía estructural del X. En un 2 a 3% de los pacientes con ST el mosaico es con una línea celular XY, haciéndose necesaria en estos casos la extirpación gonadal por alto riesgo de malignización gonadal con desarrollo de gonadoblastoma. En la pacientes con ST la inteligencia es habitualmente normal; suelen tener asociadas anomalías renales, coartación de aorta, etc. y pueden desarrollar cuadros de otitis recurrentes, hipertensión esencial, diabetes, hipotiroidismo, etc. por lo cual son necesarios controles y seguimiento por parte de diferentes especialistas.

ü El síndrome de Klinefelter (SK) o 47, XXY tiene una frecuencia estimada de 1/1000 recién nacidos, pero la frecuencia se eleva considerablemente entre los varones azoospérmicos hasta 1 en 12 a 20%. El diagnóstico se hace generalmente en la pubertad por ausencia de caracteres sexuales secundarios, microorquidismo (atrofia testicular, con una longitud de 1,5–2,5 cm.); el laboratorio muestra hipogonadismo hipergonadotrófico. En algunos casos, el diagnóstico puede realizarse en la infancia al consultar por leve déficit intelectual (15-20% de los casos), dificultades escolares y psicológicas (inmadurez, timidez, pobre discernimiento, etc.) o por la presencia de criptorquidia e hipospadias, etc. Los signos clínicos característicos son: aspecto longilínio con miembros largos, talla alta y de apariencia delgada, ginecomastia, virilización parcial e inadecuada. Un 15 % de los pacientes presenta cariotipo en mosaico, lo cual implica diferencias fenotípicas; la polisomía del cromosoma X representa alrededor del 5 % (48,XXXY) y determina fenotipos dismórficos con retraso mental y anomalías osteoarticulares (sinostosis radiocubital). Estos pacientes pueden, por el déficit persistente de andrógenos en la edad adulta, presentar reducción de la densidad ósea, desarrollar diabetes u otras complicaciones, requiriéndose controles y seguimientos adecuados.

 

(2)          Anomalías Cromosómicas Estructurales: determinan una gran variedad de cuadros de retraso mental y/o malformaciones congénitas. Se originan por rupturas cromosómicas seguida de reconstitución implicando la pérdida (deleción) o ganancia (duplicación) de fragmentos cromosómicos con su contenido génico. Estas anomalías, pueden involucrar grandes fragmentos cromosómicos visibles por técnicas citogenéticas convencionales o determinar la pérdida de un pequeño fragmento cromosómico. En casos de anomalías de pequeña talla o anomalías crípticas, es la evaluación clínica la que permite orientar los estudios adecuados para el diagnostico (cariotipo de alta resolución o técnica de FISH). Pueden ser heredadas o de novo e involucrar a más de un cromosoma (traslocaciones recíprocas y robertsonianas).

 

Indicaciones del estudio citogenético:

 

§  Anomalías congénitas múltiples: paciente polimalformado.

§  Retraso madurativo, mental o trastornos neuroconductuales asociados o no a signos dismórficos.

§  Genitales ambiguos.

§  Ausencia de caracteres sexuales secundarios.

§  Signos específicos de afección cromosómica (síndrome de Down).

§  Amenorrea.

§  Infertilidad masculina / infertilidad femenina.

§  Parejas con dos o más abortos espontáneos.

§  Parejas con hijos recién nacidos fallecidos sin diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Edad materna y riesgo de anomalías cromosómicas.

La maternidad depende de numerosos factores y no siempre las mujeres pueden decidir un embarazo en edades óptimas (entre los 20 y los 34 años). Las mujeres con edad materna avanzada (más 35 años) tienen mayor probabilidad en comparación con las mujeres jóvenes, de tener descendencia con enfermedades cromosómicas (sindrome de Down o trisomía 21, sindrome de Edwards o trisomía 18, sindrome de Patau o trisomía 13). El riesgo de tener un hijo con sindrome de Down aumenta a medida que aumenta la edad materna:

-        A los 25 años, el riesgo es de 1 en 1.300.

-        A los 30 años, es de 1 en 1.000.

-        A los 35 años, 1 en 350.

-        A los 40 años, 1 en 100 y a los 45 años, 1 en 30.

 

·       Multifactoriales: son el resultado de interacciones complejas de varios genes y factores ambientales desencadenantes. Los genes no son determinantes, sino que otorgan una susceptibilidad o predisposición a desarrollar la enfermedad. El componente genético de la etiología multifactorial está constituido en general por varios genes, de allí la denominación de herencia poligénica. Se considera que existe un cierto umbral de susceptibilidad que es preciso sobrepasar para que la enfermedad se presente. A través de este modelo se explican muchas malformaciones congénitas (fisura del labio o del paladar, los defectos cardíacos, los defectos de cierre del tubo neural como la espina bífida o la anencefalia, estenosis pilórica, etc.), así como enfermedades comunes de aparición en la vida adulta (hipertensión arterial, diabetes, aterosclerosis, etc.). Algunas características de las enfermedades multifactoriales son: si la patología es más frecuente en un sexo que el otro, el riesgo de recurrencia será más alto para los familiares de los pacientes del sexo menos susceptible; el riesgo para los parientes de primer grado es aproximadamente la raíz cuadrada del riesgo poblacional; el riesgo de recurrencia será mayor cuando más miembros de la familia estén afectados; cuanto más grave sea la malformación, mayor será el riesgo de recurrencia; la consanguinidad aumenta el riesgo de recurrencia

·       Teratogénicas: algunos factores externos pueden interferir en el desarrollo del embrión o del feto en gestación y producir diferentes efectos. Estos agentes externos se llaman teratógenos e incluyen:

-             Infecciones congénitas: rubéola, toxoplasmosis, citomegalovirus, varicela, parvovirus.

-             Fiebre es un factor que obviamente puede presentarse asociado a cuadros infecciosos durante la gestación y debe recordarse que la elevación de la temperatura también es un factor teratogénico. Si bien la mayoría de las gestantes que presentan un cuadro febril tendrán descendencia no afectada, la hipertermia se ha asociado a diferentes anomalías congénitas (defectos del tubo neural, fisura de labio y paladar, microftalmía, microcefalia, defectos de reducción de miembros, artrogrifosis, etc.) Por estos motivos la elevación de la temperatura corporal debe controlarse durante la gestación mediante antitérmicos.

-             Enfermedades maternas con riesgo teratogénico, en donde los cuidados especializados desde antes del embarazo contribuyen a disminuir el riesgo de que ciertas condiciones crónicas afecten a la embarazada y al feto, como diabetes, hipotiroidismo, epilepsia enfermedades mixtas del tejido conectivo, miastenia gravis, fenilcetonuria materna, etc.

-             Medicamentos y embarazo: el uso de medicamentos durante la gestación es un evento frecuente, cerca del 90% de las embarazadas, estimativamente, consumen al menos un medicamento. Esta situación se ve favorecida por la alta proporción de embarazos no planificados, lo cual lleva a que muchas gestantes se expongan a un medicamento en forma inadvertida en el inicio del embarazo. El uso de un medicamento durante la gestación debe realizarse evaluando los posibles beneficios y riesgos para la mujer y el feto. Dado la heterogeneidad de enfermedades y de sus posibles tratamientos no es posible realizar generalizaciones.

-             Drogas de abuso: alcohol, que puede dar lugar al síndrome alcohólico fetal (SAF); cocaína durante la gestación se ha asociado a un mayor riesgo de ciertas anomalías congénitas, en especial anomalías de tipo disruptivo vascular. El tabaco durante la gestación incrementa los riesgos de aborto espontáneo y de bajo peso al nacimiento y favorece la ocurrencia de fisura labiopalatina y pie bot.

-             Radiaciones.

-             Tóxicos ambientales (insecticidas, agroquímicos, plaguicidas, etc.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Acido fólico y prevención de defectos congénitos:

 

Los momentos más críticos del desarrollo embrionario ocurren antes de que la mujer se dé cuenta de que está embarazada. Los defectos de cierre del tubo neural (anencefalia y espina bífida, entre otros) se producen durante la 4° semana del embarazo. En la anencefalia, el extremo anterior del tubo neural no se cierra, conduciendo a graves deformidades del cerebro y el cráneo. Los bebés que nacen con anencefalia no sobreviven más que un corto tiempo. En los casos de espina bífida el defecto de cierre se producen en algún lugar de la médula espinal y la mayoría de los niños afectados se producen secuelas graves, muchas veces invalidantes. En los últimos 15 años, abundante literatura científica ha demostrado que la ingesta de ácido fólico antes del embarazo, ayuda a prevenir los defectos de cierre del tubo neural. El ácido fólico puede provenir de algunos alimentos naturales como el jugo de naranja, los vegetales de hoja verde y las legumbres, entre otros. Sin embargo, como habitualmente la dosis incorporada a través de los alimentos es insuficiente, se recomienda la suplementación con ácido fólico que, para que sea eficaz, debe indicarse en forma periconcepcional, 3 meses antes y al menos 1 mes después de la concepción. Una mujer que ya ha tenido un hijo con un defecto de cierre del tubo neural puede reducir el riesgo de tener otro afectado con anomalías similares, simplemente tomando una dosis más elevada de ácido fólico. Por otro lado, muchos países han fortificado con ácido fólico los cereales o las harinas, con el objetivo de garantizar que toda la población reciba un aporte adecuado de ácido fólico en forma universal. En nuestro país el ácido fólico está incorporado en la harina de trigo, desde el año 2003 (Ley 25.630), por lo cual el pan y otros productos derivados están fortificados.

 

 

 

ACUERDO DE ATENCIÓN EN CASOS DE MIELOMENINGOCELE (MMC).

(EQUIPO DE ATENCIÓN DE MIELOMENINGOCELE ARGENTINA)

 

MANEJO NEONATAL:

El adecuado diagnóstico y control prenatal, permitirá que el paciente nazca en centro de atención terciaria o bien que sea derivado rápidamente para su cirugía y tratamiento oportuno. En caso de que sea trasladado a otro centro de mayor complejidad, es preciso en primera instancia:

Unidad libre de Látex:

Los pacientes con espina bífida, tienen alto riesgo de desarrollar alergia al Látex; por lo tanto, la recomendación es iniciar la prevención desde su nacimiento, evitando todo contacto con este elemento. Es por esto que NO se debe usar guantes de látex y en su reemplazo se utilizarán guantes de vinilo estériles para todos los procedimientos. En conclusión, se deberá armar una unidad LÁTEX FREE.

  1.  Período prequirúrgico: 

 

  1.  Período intraquirúrgico: 

 

  1.  Período Postquirúrgico:

P/< 1 mes, se indicará cefalexina a 25 mg/kg/día

                              P/> 1 mes, se indicará TMP 2 mg/kg/día.

 

Cateterismo vesical:

Está indicado en forma precoz y desde la neonatología. En la UCI lo realizará la enfermería, con guantes de vinilo a 5 ó 7 veces/día. A partir de que el RN esté en la internación conjunta o cuidados mínimos, la enfermería entrenará a los padres con el cateterismo intermitente limpio, quienes lo realizarán de igual modo, también 5 ó 7 veces/día.

 

Cateterismo Intermitente Limpio (CIL):

Se realizará con manos limpias, con el lavado simple de agua y jabón, SIN GUANTES Y SIN ANTISÉPTICOS, en el número de 5 ó 7 veces/día y la posición recomendada durante el vaciado es que el paciente esté semisentado. Este procedimiento es limpio, no estéril y brinda un correcto vaciado, menor riesgo de infecciones y evita la sobredistención vesical.

 

 

 

RECORDAR QUE LA AUSENCIA DE COMPROMISO MOTOR EN LOS PACIENTES CON MMC, NO IMPLICA INDEMNMIDAD DE LA FUNCION VÉSICO-ESFINTERIANA, EN ESPECIAL, EN LESIONES MUY BAJAS.

 

 

  1. Previo al egreso: 

 

 

BREVE RESUMEN DE HOLOPROSENCEFALIA:

 

Es una forma de malformación del SNC, que responde a Anomalías Cromosómicas, originadas durante el desarrollo embrionario.

Este trastorno tiene un patrón de herencia autosómico dominante, con penetrancia incompleta y expresividad variable; produce malformaciones en las estructuras de la línea media anterior del cerebro, cráneo y cara, como resultado de un defecto del prosencéfalo embrionario (esbozo del SNC), en lograr la segmentación y separación en dos hemisferios cerebrales; en algunos casos, se observa poca o ninguna división en los hemisferios, con compromiso de las estructuras derivadas del prosencéfalo y del macizo facial.

A continuación, se muestran fotos de un padre y su hija, en la cual es evidente su dismorfia, con malformaciones características del rostro, en ojos con hipotelorismo ocular en donde la distancia entre los ojos está muy disminuida, sí como en nariz.

 

  

 

A simple vista, el papá de la niña, impresiona sano y sólo su hija afectada; estos casos deben ser estudiados ambos, sin dejar fuera al padre.

En las siguientes fotos, en la primera fila, vemos que el padre de la niña, tiene un acortamiento en la distancia interocular, siendo éste el único signo mínimo que presenta y al examen de la boca, se observa un incisivo central único. Comparado con la fotografía anterior, los padres tienen la manifestación de holoprosencefalia en sus formas leves, mientras que sus hijas, en forma más severa.


 

En cuanto al incisivo central único, puede ser la única manifestación del trastorno, como se visualiza en las fotos, cuyos padres, que a simple vista, no impresionaban presentar signos y sin embargo, el incisivo fue la única manifestación. En las fotos de la 2° y 3° fila, sólo tenían  incisivos centrales únicos como mínima manifestación aislada, más evidentes que la foto de la 1° fila.  De esto se trata la expresividad variable.

Estas fotos muestran otras formas más severas de HPE.

  

La prosencefalia alobar, en su mayoría incompatibles con la vida, es la forma más grave y severa de HPS y se caracteriza por anoftalmia, ciclopía, ausencia de nariz o un esbozo de la misma, labio leporino, fisura palatina, convulsiones y microcefalia; se asocia además, con otras malformaciones faciales y, si hay sobrevida más allá del período neonatal, se observa retraso mental grave y habilidades intelectuales que oscilan desde un ligero retraso hasta la normalidad.

La holoprosencefalia semilobar se caracteriza por hipotelorismo, microftalmía, coloboma, malformaciones nasales y grados variables de retraso mental.

El siguiente árbol, podría ser el patrón de herencia de una enfermedad autosómica dominante cualquiera; en el interrogatorio, los individuos afectados no parecían tener la misma afección; esto se debe a la “expresividad variable”; en cuanto a la penetrancia incompleta, los de la II y IV generación, podrían estar afectados y algunos de los padres y el abuelo de uno de ellos, impresionan sanos; esto se debe a una penetrancia incompleta de la enfermedad. Si se hicieran estudios moleculares a ciertos integrantes de esta familia, es probable que se comprueben la existencia de mutaciones.

PENETRANCIA INCOMPLETA

 

              

                                          EXPRESIVIDAD  VARIABLE                                                               

 

Es por esto, la importancia de confeccionar un árbol genealógico en todo padecimiento congénito. Hay individuos que presentan la mutación pero no tienen ninguna de las manifestaciones de la enfermedad, sin hipotelorismo y/o incisivo central. No siempre la confección del árbol es sencilla y es preciso pensar en función de lo que presenta el paciente.

Si en el asesoramiento genético, deberíamos informar cuál es el riesgo de recurrencia de esta enfermedad autosómica dominante con penetrancia incompleta, sería de un 50% de tener otro hijo afectado, que tal vez, no lleguen a tener alguna manifestación, pero siempre se informará el mayor riesgo.

 

HOLOPROSENCEFALIA POR ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS(texto resumido y traducido del American Journal of Medicine Genetic–C. Seminary Medicine Genetic; 2010 February 15; 154C(1): 146. doi:10.1002/ajmg.c.30232).

 

La holoprosencefalia (HPE) es la malformación del cerebro anterior más frecuente en el ser humano. Cuando se identifica un paciente con HPE, el análisis cromosómico de rutina (cariotipo por Bandeo G) es a menudo, la primera prueba enviada para análisis de laboratorio de genética, a fin de evaluar si existen anomalías cromosómicas estructurales o numéricas. Lo más frecuente es que se trate anomalías numéricas, incluyendo la trisomía 13, trisomía 18 y la triploidía, aunque han sido reportadas otras varias anomalías.

Estas anomalías cromosómicas numéricas, son casi universalmente mortales a principios de gestación o durante los primeros meses o años de la infancia. 

Las características clínicas de las anomalías cromosómicas numéricas específicas pueden ser reconocidas por las manifestaciones fenotípicas en adición a la HPE y es por esto que el primer estudio genético enviado sea, casi universalmente, el cariotipo, análisis cromosómico de rutina.

Las anomalías cromosómicas  detectadas en los casos de HPE, sea por cariotipo o por estudios moleculares, pueden involucrar prácticamente a cualquier cromosoma y son particularmente frecuentes, las anomalías numéricas estimativamente entre el 32 y 41% de los pacientes con HPE.

Las anomalías cromosómicas graves ocurren en fetos no viables, y por lo tanto, estos valores tienden a estar sobredimensionados en los pacientes confirmados, debido a que se incluyen las anomalías apreciadas en el útero; la gran mayoría de las concepciones con grandes desequilibrios, tales como trisomía o monosomía no son viables y, por lo tanto, la presencia de HPE, puede ser subestimadas.

Mientras que los que sobreviven al nacimiento y presentan HPE tienen menos probabilidades de tener un gran desequilibrio genómico, el análisis de laboratorio puede identificar algunos desequilibrios genómicos más leves o mutaciones moleculares asociada a HPE. 

La Trisomía 13 representa hasta el 75% de los casos de pacientes con HPE por 
anomalías de todos los cromosomas, incluyendo los reordenamientos crípticos; la triploidía se presenta hasta un 20%, mientras que la trisomía 18 es mucho menos frecuente como causa de HPE y representa el 1.2% de los casos; han sido reportados casos de  HPE con otras trisomías, incluyendo trisomía 21 en un pequeño porcentaje.

Claramente, HPE es una característica común de trisomía 13 y ha sido reportado en un 17 a 39% de los pacientes con esta trisomía. Mientras que la HPE debido a trisomía 13, a menudo se detecta mediante ecografía prenatal, esta técnica es obviamente, no tan sensible como el examen post-natal. Cuando esto se realiza, cerca del 67% de los pacientes con trisomía 13 tiene signos de anomalías del cerebro anterior, compatibles con HPE. Si bien, las malformaciones detectadas antes del nacimiento en el sistema nervioso central (SNC) y apreciables en la ecografía prenatal, están fuertemente asociados con anomalías cromosómicas predictivas, especialmente trisomías 13 y 18, existen muchos otros tipos de malformaciones del SNC pueden ser observadas, como espina bífida y agenesia del cuerpo calloso, que se asociaron significativamente con la trisomía 13, mientras que la anencefalia, fue significativamente asociad a la trisomía 18. Como se detalla más adelante, se observa la presencia de ZIC 2 en el cromosoma 13 y la asociación de este gen con dos espectros de anomalías en la HPE, que incluyen la agenesia del cuerpo calloso, junto con una mayor frecuencia de defectos del tubo neural observados con anomalías del cromosoma 13. Es importante destacar que otras anomalías, además de las neurológicas y faciales, en consonancia con HPE, se encuentran en todos los fetos con anomalías cromosómicas numéricas. Por lo tanto, la presencia de anomalías multiorgánicas, además de las anormalidades faciales y neurológicas, son indicios de anomalías citogenéticas. No se ha perfilado un mecanismo claro biológico por el cual las anormalidades en el número de  cromosomas puedan causar HPE, pero es curioso que ZIC 2 y TGIF, se encuentran en los cromosomas 13q32 y 18p11.2, respectivamente, y que la participación de estos genes se encuentran entre las causas relativamente comunes de HPE en los seres humanos, por una señalización aberrante, aunque en verdad, existe una pérdida de su función.

Existen múltiples factores que interactúan en estos cromosomas y que probablemente, desempeñan un papel en la formación del cerebro anterior; los cambios a gran escala en el número de copias que participaron, en más de un solo gen, podrían interrumpir las vías claves de señalización.

Hay casos raros de mosaicismo de trisomía 9 en pacientes con HPE. Curiosamente, en estos casos, la HPE como causa de mutaciones en el gen PTCH1, ubicado en 9q22.3, se cree para dar lugar a HPE por un mecanismo de ganancia de función que afecta a la señalización Sonic Hedgehog (PTCH1 normalmente actúa para reprimir a la señalización de SHH). Las trisomías y las triploidías, que resultan en grandes ganancias del número de copias, en general, pudieran reprimir las vías de señalización integral, tales como SHH, necesaria para el desarrollo del cerebro anterior normal.

 

Deleción subtelomérica cromosoma 18 p:

 

La pérdida de parte del brazo corto del cromosoma causa el 18 p-. 

La deleción puede incluir el brazo entero o sólo una parte del cromosoma 18. En la mayoría, la deleción es el único cambio cromosómico presente.  En otros, la deleción es el resultado de un reordenamiento cromosómico más complicado, ya que en ciertos casos tienen 18 p - , debido a una translocación desbalanceada, que puede llevar a 18 p - y una duplicación de otra parte de un cromosoma y este caso, es difícil predecir qué tipo de problemas podría tener este niño.  Las personas con translocaciones desbalanceadas pueden tener características de 18 p- y también de la duplicación del cromosoma. En algunos casos puede haber holoprosencefalia.

El sindrome de deleción del brazo corto del cromosoma 18 (18 p-) por traslocación balanceada 6p/18p materna, asociada a Holoprosencefalia Alobar, fue inicialmente descripto pro Grouchy en 1963. Es poco frecuente y con una alta variabilidad fenotípica, lo que hace difícil su diagnóstico clínico. Entre las características clínicas más frecuentes, se incluyen la microcefalia y el cuello corto. En algunos, se han reportado casos, se han reportado casos asociados a holoprosencefalia. En el cuanto a la monosomía 18 p con características de Síndrome de Kabuki 18 p o deleción del brazo corto de uno de los cromosomas del par 18, la deleción del brazo corto del cromosoma 18 fue observada por primera vez por De Grouchy y col., en el año 1963. A partir de entonces han sido reportados más de 100 casos. Está considerado como uno de los más frecuentes síndromes de deleción autosómica. La relación femenino/masculino es de 3:2.  En la mayoría de los casos reportados, la edad promedio de los padres es avanzada. En el 85% de los casos corresponden a deleciones de novo y el resto, productos de un desequilibrio de una traslocación balanceada de los padres. Típicamente los individuos afectados por la monosomía 18 p, tienen retardo del desarrollo psicomotriz, baja estatura por deficiencia de la hormona de crecimiento, dismorfismo facial con cara redonda, orejas prominentes, ptosis palpebral, boca en carpa, severas caries dentales, cuello corto y anomalías esqueléticas. Aunque no siempre, la extensión de la deleción del brazo corto se correlaciona con las características clínicas del paciente. El Síndrome de Kabuki, es estimado con una frecuencia de 1 en 32.000 japoneses y 1 en 50.000 caucásicos. Denominado así por la similitud con el maquillaje de los actores de teatro Kabuki, una forma de expresión teatral japonesa. Fue descrita en 1981 por Niikawa y col. y Kuroki y col. Desde entonces el número de pacientes fue en aumento, aún cuando el diagnóstico se complica por la variabilidad clínica que presenta. Se lo asocia con una etiología de origen genético, autosómico dominante con expresividad variable; sin embargo ninguna evidencia pudo ser establecida al respecto, como tampoco lo ha sido en relación a algún sitio cromosómico específico. El diagnóstico clínico del Síndrome de Kabuki se basa en cinco elementos principales: rostro peculiar típico, anomalías de los dermatoglifos, anomalías esqueléticas, leve a moderado retardo mental y baja estatura, además de anomalías orales. 

 

 

 

 

EFECTOS TERATOGÉNICOS DEL MISOPROSTOL.

 

Universidad de Antioquía, Colombia.

Profesor Luis Javier Castro Naranjo.

 

La exposición intrauterina simple a un fármaco puede afectar las estructuras fetales sometidas a desarrollo rápido en el momento de la exposición.

La talidomida es el prototipo de medicamento que puede alterar notablemente el desarrollo de los miembros después de una exposición breve única; esto debe ocurrir en un momento crítico del desarrollo de los miembros.

El riesgo de focomelia por talidomida se presenta entre la 4° y 7° semana de gestación, puesto que en período cuando se desarrollan los miembros superiores e inferiores.

El misoprostol es una droga sintética análoga  de la prostaglandina E1, utiliza V.O. en la prevención y tratamiento de la úlcera gástrica. Dosis de 100 a 200mcg y 4 veces al día, reduce el riesgo de úlcera gástrica asociada al uso de AINES, aproximadamente en el 75-95%.

Puede producir diarrea con la dosis máxima, inducir contracciones uterinas y no debería ser usada en mujeres en edad reproductiva.

El misoprostol, es recomendado generalmente para el tratamiento de la úlcera péptica, de hecho es la única indicación señalada por la compañía productora. Sin embargo, su acción estimulante de la contracción uterina y de dilatación del cuello lo han hecho un medicamento útil como inductor del parto o para la realización de abortos, en este caso, como único fármaco o en combinación con otras drogas como mifeprostone o metotrexate.

Su efectividad como abortivo, ha sido reportada como excelente, en cuanto al porcentaje de éxitos y a la marcada reducción de complicaciones, efectos indeseados y bajo costo.

En la actualidad es una droga importante debido a su acción uterotónica y su capacidad de madurar el cuello uterino, tiene aprobación por la FDA para uso en obstetricia; de utilidad para lograr la maduración cervical previa al aborto quirúrgico, evacuación del útero en caso de muerte embrionaria o fetal e inducción del trabajo de parto.

La utilización con buenos resultados del misoprostol para la interrupción del embarazo, llevó a que la población general lo utilizara libremente en distintos países, su empleo pasó a ser una vía rápida, segura y económica para el aborto, especialmente entre la población de bajos recursos económicos. Brasil es uno de los países en Sudamérica donde se emplea con mayor frecuencia. El uso de misoprostol como abortivo presenta resultados variados en cuanto a efectividad y complicaciones.

La interrupción voluntaria del embarazo (IVE) no es sólo un problema médico, sino  básicamente social. El uso común del misoprostol para la IVE se deriva de condiciones legales-socio-económicas y culturales de la población, imposibles de modificar sólo desde el punto de vista de la medicina. Muy probablemente a los médicos nos corresponda la atención de más pacientes con malformaciones congénitas debidas al uso de sustancias o métodos abortivos, potencial o realmente teratogénicos. El uso empírico del medicamento, el fácil acceso para la interrupción voluntaria del embarazo y las graves consecuencias para el feto cuando falla el método, deben generar medidas de tipo preventivo y estrategias de intervención desde los organismos rectores de la salud que permitan prevenir el nacimiento de niños con malformaciones congénitas y en ocasiones con discapacidad permanente.

Los defectos asociados a la utilización del misoprostol corresponden a mecanismos de disrupción vascular:

·       Sindrome de Moebius: descripto en 1888 consiste en la parálisis congénita del VII par craneal, acompañada o no de parálisis de los pares craneales III, VI, IX y de otras anomalías congénitas: epicantus, microftalmía, microtia, micrognatia, aplasia/hipoplasia unilateral del músculo pectoral mayor, atelia (ausencia de uno ó más pezones), defectos por reducción de extremidades superiores, sindactilia, pie equino-varo y escoliosis por hemivértebra. Este síndrome es heterogéneo desde el punto de vista etiológico. Debido a que la mayoría de los casos son esporádicos, se acepta en general que el mecanismo de producción no es hereditario, por lo que se ha postulado la existencia de una disrupción vascular. Existen, sin embargo, reportes donde se sugieren mecanismos cromosómicos o mendelianos. También hay síndromes monogénicos, en los cuales los defectos característicos del Moebius constituyen un signo más del cuadro clínico de éstos.

 

·       Otros defectos por disrupción vascular:

ü  Hipoglosia.

ü  Hipodactilia.

ü  Hidranencefalia.

ü  Gastrosquisis.

ü  Sindrome de Klippel Feil: llamado secuencia para algunos, por defecto de la charnela cráneo-cervical, que consiste en la fusión completa de 2 ó más vértebras cervicales en sus cuerpos o de toda la vértebra. El defecto ocurre entre la 3° y 8° semana de gestación, que provoca la falta de segmentación de las metámeras y como consecuencia, no se segmentan los cuerpos vertebrales a nivel de columna cervical.

·       Otros cuya explicación embriológica no es muy clara: ciclopía y microcefalia.

·       Sindrome de Poland-Moebius: hipertelorismo ocular, patrón dismórfico facial, labio leporino y paladar hendido, onfalocele y gastrosquisis.

El mecanismo de acción del misoprostol como agente teratogénico ha sido atribuido a un proceso de disrupción vascular, secundario a sus actividades uterotónica, alteración del flujo sanguíneo fetal, lo cual deriva en perfusión inadecuada, hipoxia y hemorragia. De hecho, antes de la aparición del misoprostol, el Sindrome de Moebius, la secuencia de Poland y la gastrosquisis eran atribuidas a procesos de disrupción vascular.

Las respuestas individuales tanto de las mujeres que reciben la medicación como de los fetos expuestos a sus consecuencias, pueden ser muy variadas y no están bien definidas; es posible que el período exacto de susceptibilidad al misoprostol sea muy limitado, Ello podría explicar el hecho que ante una misma dosis y el uso de la misma vía, dos mujeres puedan reaccionar de manera diferente, una con un aborto completo y la otra sin presentar ninguna manifestación. Se presume que la teratogenicidad producida por el misoprostol sea relativamente baja y sólo un pequeño porcentaje de los fetos expuestos, no abortados, presenten malformaciones.

 

Resúmenes del curso del CENAGEM:

MISOPROSTOL:

Es un análogo sintético de la prostaglandina E1 y se utiliza en el tratamiento de la úlcera péptica. También es utilizado para la inducción de contracciones, en otras, la interrupción del embarazo, que de hecho es la droga más utilizada para estos fines en los países en los que no está legalizado el aborto, siendo probablemente uno de los métodos abortivos más ampliamente utilizado en América Latina.

Tiene un efecto abortivo parcial que, en condiciones adecuadas y realizadas por un profesional, es cercano al 80%, cuando se la utiliza tempranamente en las primeras semanas de embarazo y colocado con espéculo y diluido. Suele utilizarse en forma irregular por la misma embarazada y en su domicilio, el Oxaprost, combinación de diclofenac y misoprostol, por lo que la proporción de abortos, es mucho menor y mayor la proporción de embarazos que llegan al término. En el caso del uso oral, debería ser sublingual y la asociación de estas drogas, tiene un efecto antagónico entre sí.

Una proporción de recién nacidos han estado expuestos prenatalmente a este teratógeno. Su efecto teratogénico, se debe a su mecanismo de acción: el aumento de la contractilidad de la musculatura lisa uterina, provoca ruptura de las membranas, con producción de bandas amnióticas; se observa que, en el producto de la concepción, dichas bandas amnióticas, provocan disrupción vascular, con disminución de la irrigación sanguínea en el feto. Un trabajo publicado en la Revista Lancet, refiere que la excesiva flexión del tronco cerebral del embrión, producto de las excesivas contracciones inducidas por misoprostol, determina una menor irrigación cerebral del embrión en desarrollo. En general, se acepta que sus efectos son más bien, por disrupción vascular, es decir, ausencia de irrigación de ciertas zonas embrionarias durante el desarrollo. Se observa un niño con ausencia del desarrollo de los dedos de la mano, en forma irregular; no se trata de una braquidactilia sino de un defecto asimétrico, con ausencia habitual de los dedos de la mano en la zona del medio; también, anillos en sus miembros, así como también, encefalocele de tipo asimétrico, que es lo observado en la secuencia de bandas amnióticas.

Se observa también Sindrome de Moebius (parálisis de los núcleos del tronco cerebral) que es el cuadro producido por alteraciones en los nervios de los músculos de la cara y oculares; los pares craneales VI, que controla el movimiento lateral del ojo y el párpado y el VII; que controla los músculos de la expresión facial, de la lengua y de la sensación en la piel de los dedos y de las puntas de los pies, no se desarrollan completamente, lo cual causa la parálisis facial y del músculo del ojo, ya que los movimientos de la cara, el fruncir, el parpadeo, los movimientos laterales del ojo y las expresiones faciales son controlados por estos nervios. Muchos de los otros 12 nervios craneales se pueden afectar, incluyendo el II (controla los músculos externos del globo ocular y de las fibras sensoriales), el V (controla los músculos de la masticación), el VIII (relacionado con la audiencia y el balance), el IX (lleva la sensación y el gusto de la parte posterior de la lengua y de la garganta y ayuda a controlar el tragar), el XI (controla los músculos esternocleidomastoideo y trapecio) y el XII (controla músculos de la lengua y algunos pequeños del cuello).

Estos nervios presentan su neurona central en el tronco cerebral; la causa es la muerte de la misma, lo que provoca imposibilidad de movilizar estos músculos, con facie anímica y trastornos en la deglución.

Debido a que estos pacientes tienen ojos rasgados y algunos de ellos, no pueden cerrar sus ojos, se hacen tarsorrafias. Puede haber también trastornos motores  o malformaciones de las extremidades. Algunos de estos pacientes, son diagnosticados como parálisis cerebral y RM. En los preparados histopatológicos de los estudios de autopsias en estos niños, se ha podido visualizar la necrosis neuronal que origina la parálisis muscular.


       

En  CENAGEM, se realizó un estudio prospectivo sobre misoprostol y malformaciones; se incluyeron aquellas mujeres que llamaron a la línea de consulta y quienes referían inefectividad del misoprostol, ya que sólo tuvieron una hemorragia y el embarazo prosiguió. Se comparan los pacientes expuestos y los no expuestos a la droga y la presencia o no de malformaciones. Ver al dorso de la página, las láminas 38-39-40.

En la 1° lámina, se ve que en 17 pacientes, el embarazo se interrumpió y no se supo el por qué (si siguió usando el misoprostol o bien, hubo otras causas); en la población no expuesta, también se vieron pérdida del embarazo, tal vez por otras causas no debidas a la droga (recordar que muchos de los embarazos no llegan al término). De los 94, hubo 77 RN con las siguientes malformaciones (6,49%), algunas no relacionadas al misoprostol: 

 

372 RN no expuestos, con las siguientes malformaciones esperables (2,15%):

En ambas muestras, hubo un niño con A.C., uno de ellos fue Sindrome de Down, de novo.

En la 2° lámina, se observa el cuadro de cómo se enteró del uso del misoprostol y la forma en que lo consiguió. La mayoría, fue por su cuenta, sin receta y en forma ilegal (en Brasil no se vende en farmacias; sólo es de uso hospitalario, aunque lo venden por la calle). En cuanto a la dosis utilizada promedio, fue de 1.400 mcg, con un rango de 400-940. Otras mujeres utilizaron otros métodos (hormona como los anticonceptivos de emergencia). La semana promedio de utilización fue en la 7° semana, por vía oral y vía vaginal.

 

CONSECUENCIAS DEL EMBARAZO NO DESEADO Y DEL ABORTO ILEGAL:

ü  Incremento de la morbimortalidad materna: constituye un problema en Argentina, así como también, los niños con D.C., ambos obedecen a una misma causa, como aborto ilegal y embarazo no deseado. Evidentemente, el uso de misoprostol no es una buena opción para la interrupción del embarazo. Esto lleva a tomar conductas en política sanitaria, en cuanto a medicina preventiva a fin de prevenir abortos ilegales y controlar el embarazo, así como también, cambiar la legislación respecto al aborto, ya que esto no hace que las mujeres interrumpan más los embarazos. En países como España, por ejemplo, con legalización del aborto, no tiene más tasa de abortos que Argentina; lo que implica la penalización del aborto, es la morbimortalidad materna y los defectos congénitos.

ü  Pacientes con defectos congénitos por uso de misoprostol u otros métodos.

 

Ver publicación “Efecto teratogénico del misoprostol: un estudio prospectivo en Argentina”. Autores Pablo Barbero, Rosa Liascovich, Rita Valdez y Angélica Moresco. Archivos Argentinos de Pediatría 2011; 109(3):226-231.